ความเข้าใจเกี่ยวกับสารตั้งต้นยาโพลีเปปไทด์

โดยทั่วไปยาเปปไทด์หมายถึงโพลีเมอร์ที่ประกอบด้วยพันธะเอไมด์ซึ่งมีกรดอะมิโนตกค้างน้อยกว่า 40 ตัวเนื่องจากฤทธิ์ของตัวรับสูงและความสามารถในการเลือกสรรของยาเปปไทด์ที่มีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงต่ำ จึงมีความสนใจอย่างมากในเปปไทด์จากอุตสาหกรรมยาในช่วงเวลานี้ ยังมียาสำคัญหลายตัวซึ่งส่วนใหญ่กระจุกตัวอยู่ในอุตสาหกรรมโรคทางเมตาบอลิซึม เช่น GLP-1 อะนาล็อกโซมาลูไทด์, เปปไทด์ยับยั้งกระเพาะอาหาร (GIP), เปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 (GLP-1) เทซิปาราไทด์และคู่อื่น ๆ - ตัวเอกตัวรับนอกจากนี้ด้วยการเพิ่มขึ้นของยา PDC และ RDCปัจจุบันวิธีการเตรียมยาโพลีเปปไทด์ส่วนใหญ่รวมถึงการสังเคราะห์ทางเคมีและการหมักทางชีวภาพการหมักทางชีวภาพส่วนใหญ่จะใช้ในการผลิตเปปไทด์ยาวข้อดีคือต้นทุนการผลิตต่ำ แต่ไม่สามารถนำกรดอะมิโนที่ไม่เป็นธรรมชาติเข้าสู่ลำดับเปปไทด์ได้ และไม่สามารถตกแต่งต่างๆ บนสายโซ่เปปไทด์ได้ดังนั้นการใช้งานจึงมีข้อจำกัดอย่างมากเช่นกันวิธีการสังเคราะห์ทางเคมีรวมถึงการสังเคราะห์เฟสของแข็งและการสังเคราะห์เฟสของเหลวการสังเคราะห์เฟสของแข็งมีข้อได้เปรียบที่สำคัญกว่าการสังเคราะห์เฟสของเหลว: วัสดุส่วนเกินสามารถนำมาใช้ในการทำปฏิกิริยาเพื่อให้แน่ใจว่าการมีเพศสัมพันธ์สมบูรณ์กรดอะมิโน สารหดตัว และผลพลอยได้ส่วนเกินสามารถกำจัดออกได้โดยการทำความสะอาดง่ายๆ หลีกเลี่ยงขั้นตอนหลังการประมวลผลและการทำให้บริสุทธิ์ที่ซับซ้อน และปรับปรุงประสิทธิภาพการทำงาน ดังนั้น วิธีการสังเคราะห์เฟสของแข็งจึงถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด“วัตถุดิบการสังเคราะห์ทางเคมีสำหรับการสังเคราะห์เปปไทด์ ได้แก่ วัสดุตั้งต้น รีเอเจนต์ และตัวทำละลาย”คุณภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งคุณภาพของวัสดุตั้งต้น อาจมีผลกระทบต่อคุณภาพของ API ที่แตกต่างกันวัสดุเริ่มต้นส่วนใหญ่หมายถึงอนุพันธ์ของกรดอะมิโนที่รับประกันสำหรับกรดไขมันดัดแปลงสายโซ่เปปไทด์ โพลีเอทิลีนไกลคอล ฯลฯ เนื่องจากเป็นชิ้นส่วนโครงสร้างที่สำคัญ จึงจัดเป็นวัสดุในโครงสร้าง API ซึ่งเกี่ยวข้องโดยตรงกับคุณภาพของ APIดังนั้นเราจึงควรให้ความสำคัญกับการควบคุมวัตถุดิบตั้งต้น

I. หาเหตุผลเข้าข้างตนเองในการเลือกวัสดุเริ่มต้น

ICHQ11 เสนออย่างชัดเจนว่าหากใช้ผลิตภัณฑ์เคมีที่ขายในตลาดเป็นวัตถุดิบตั้งต้น โดยปกติแล้วผู้ยื่นคำขอไม่จำเป็นต้องหารือถึงความสมเหตุสมผลโดยทั่วไปผลิตภัณฑ์เคมีที่จำหน่ายในตลาดไม่เพียงแต่สามารถใช้เป็นวัตถุดิบเริ่มต้นสำหรับยาเท่านั้น แต่ยังสามารถขายในตลาดที่ไม่ใช่เภสัชกรรมได้อีกด้วยสารประกอบที่ปรับแต่งและสังเคราะห์ไม่ได้เป็นของผลิตภัณฑ์เคมีที่จำหน่ายในท้องตลาดแม้ว่าจะไม่มีตลาดที่ไม่ใช้ยาในการปกป้องกรดอะมิโนให้เป็นไปตามคำจำกัดความ ICHQ11 ของสารเคมีที่ขายในท้องตลาด แต่ก็มีขนาดกะทัดรัด แตกต่างทางเคมี และมีโครงสร้างที่ชัดเจน ง่ายต่อการแยกและทำให้บริสุทธิ์ และสามารถระบุและทดสอบได้โดยวิธีการวิเคราะห์ทั่วไป .มีคุณสมบัติทางเคมีที่เสถียร และจัดเก็บ ขนส่ง และสังเคราะห์ได้ง่าย

ครั้งที่สองการควบคุมสารที่เกี่ยวข้องในวัสดุตั้งต้น

กรดอะมิโนป้องกันที่กล่าวมาข้างต้นถูกรวมเข้าไว้ในโครงสร้าง API โดยเป็นส่วนโครงสร้างที่สำคัญ ซึ่งเกี่ยวข้องโดยตรงกับคุณภาพของ APIดังนั้นเราจึงควรควบคุมเนื้อหาที่ไม่บริสุทธิ์ในวัสดุตั้งต้นอย่างเคร่งครัด ทำความเข้าใจการเปลี่ยนแปลงและการกำจัดสิ่งเจือปนเหล่านี้ในกระบวนการที่จัดตั้งขึ้น และสุดท้ายก็ชี้แจงความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งเหล่านั้นกับสิ่งเจือปนใน API

ความเข้าใจเกี่ยวกับสารตั้งต้นยาโพลีเปปไทด์

ประการที่สาม สารตกค้างของตัวทำละลายในวัสดุเริ่มต้น

โดยทั่วไป เมื่อพิจารณาถึงความจำเพาะของการสร้างเฟสของแข็งของเปปไทด์ ตัวทำละลายจำนวนมากจะถูกนำมาใช้ในการทำความสะอาดเปปไทด์เรซินหลังจากเสร็จสิ้นแต่ละขั้นตอนของการควบคู่กรดอะมิโนและการหลุดออกจากการป้องกันเปปไทด์ดิบที่ได้จากการแตกเรซินเปปไทด์จะผลิตโดย HPLC และทำแห้งแบบเยือกแข็งด้วยดังนั้น จึงมีความเสี่ยงเพียงเล็กน้อยที่ตัวทำละลายจำนวนเล็กน้อยที่ติดอยู่กับกรดอะมิโนป้องกันจะถูกส่งไปยัง API สุดท้ายอย่างไรก็ตาม ควรให้ความสนใจเป็นพิเศษกับสารตกค้างของอะซิเตต บิวทิลอะซิเตต และตัวทำละลายแอลกอฮอล์ เนื่องจากตัวทำละลายเหล่านี้อาจทำให้เกิดผลข้างเคียงกับกรดอะมิโนหรือสายเปปไทด์ที่ออกฤทธิ์ระหว่างการจับคู่กรดอะมิโนที่ใช้งานอยู่ตัวอย่างเช่น ในระหว่างการควบคู่กรดอะมิโน กรดอะซิติกที่เหลือจะทำปฏิกิริยากับหมู่อะมิโนที่ถูกเปิดเผยบนสายโซ่เปปไทด์ ส่งผลให้เกิดปลายปิดของสายโซ่เปปไทด์ในระหว่างการทำงานของกรดอะมิโน ตัวทำละลายแอลกอฮอล์ที่ตกค้างอาจทำปฏิกิริยากับกลุ่มคาร์บอกซิลที่ออกฤทธิ์ ซึ่งนำไปสู่การสร้างฟิล์มของกรดอะมิโนที่ใช้งานอยู่ ลดความเทียบเท่าของกรดอะมิโน และท้ายที่สุดส่งผลให้เกิดการมีเพศสัมพันธ์ของกรดอะมิโนที่ไม่สมบูรณ์และขาดสิ่งเจือปนของเปปไทด์บริษัทควบคุมบิวทิลอะซิเตต แอลกอฮอล์ เมทานอล และกรดอะซิติกใน COA โดยใช้กรดอะมิโนจาก Zheng Yuan Biochemical เป็นตัวอย่างมาตรฐานสำหรับบิวทิลอะซิเตตคือ ≤0.5% บิวทิลอะซิเตต ซึ่งจริงๆ แล้วตรวจพบว่าอยู่ที่ 0.10%ตาม ICHQ3C บิวทิลอะซิเตตสำหรับตัวทำละลายสามชนิด กำหนดมาตรฐานไว้ที่ 0.5% หรือน้อยกว่าซึ่งสอดคล้องกับข้อกำหนดของ ICHQ3C แต่การพิจารณาบิวทิลอะซิเตตอะมิโนอะซิติเลชั่นอาจนำไปสู่ความเสี่ยง นอกจากนี้ยังต้องจัดการกับบิวทิลอะซิเตตเพื่อสร้างมาตรฐานให้กับการวิจัย เพื่อกำหนดมาตรฐานให้เหมาะสมยิ่งขึ้น